随张骞，使节见识到西汉国势强盛，促使乌孙国考虑与汉结盟。匈奴单于获知乌孙与汉朝建立了联系，企图攻打乌孙国。猎骄靡了解西汉当时正积极与西域各国建交，便请与汉朝联姻，寻求支援。于是汉武帝在元封三年(前108年)，以宗室刘建之女细君公主下嫁猎骄靡。匈奴得知乌孙与西汉联姻以后，亦遣派单于女子与猎骄靡成婚，猎骄靡立她为左夫人。猎骄靡同时与汉及匈奴联姻，代表他只是跟汉建立外交关系，尚未决定与匈奴决裂。不久猎骄靡逝世，军须靡即位，细君公主随后在元封6年(前105年)病逝，汉武帝又把楚王之女解忧公主嫁给军须靡，维持联姻关系。军须靡死，弟翁归靡为昆莫，娶解忧公主。她远比细君公主活得长久，汉对于乌孙的影响力日益增加。

与汉结盟

西汉昭帝末年，乌孙受到匈奴和车师的联军攻击，解忧公主上书求西汉朝廷出兵救乌孙。适逢昭帝驾崩，汉朝廷没有派遣援兵。宣帝即位后，经解忧公主及昆莫分别遣使，宣帝发兵十五万骑，由五位将军率领分道并出，并遣校尉常惠持节助乌孙作战。至本始三年（公元前71年）匈奴大败。自此以后，匈奴由盛转衰，逐渐退出西域，乌孙成为西域最强大的国家，昆莫翁归靡决定摆脱匈奴，与西汉结盟。宣帝元康二年（前64年），翁归靡上书，“愿以汉外孙元贵靡（解忧公主之子）为嗣，得令复尚汉公主，结婚重亲，叛绝匈奴”，宣帝答允，乌孙与西汉的联盟正式被确立。

内乱初起

匈奴日逐王与握衍朐鞮单于不和，降汉，而且亲匈奴的车师军队被西汉军队打败，匈奴无法继续控制西域。西汉取代匈奴在西域的位置，汉宣帝在神爵二年设西域都护府，长官都护负责管理西域事务，同时督察乌孙、康居等外国动静。[7]

西汉宣帝（前60年）神爵二年，翁归靡死，元贵靡未能顺利继承昆莫之位，乌孙贵族拥立了拥有匈奴血统的泥靡（军须靡之子，《汉书》中称狂王），西汉朝廷不满。西汉与乌孙的联盟中止。因为西汉不需要联合乌孙共同对抗匈奴，所以解忧公主的任务是为汉控制乌孙。狂王之立既不合西汉朝廷的意思，又因残暴失去乌孙国国人的支持，解忧公主与汉使者魏如意及任昌合谋刺杀狂王，失败。西汉首次干涉乌孙内政，最终引发乌孙内乱。

两昆弥并立

狂王失势，宣帝（前53年）甘露元年，乌就屠（翁归靡与一匈奴女子之子）叛变，起兵杀死狂王。宣帝派遣破羌将军辛武贤讨伐乌就屠。西域都护郑吉遣乌孙右大将之妻冯嫽（解忧公主的侍者）劝降乌就屠。最后宣帝册封元贵靡为大昆弥，乌就屠为小昆弥，并赐印绶。然而乌就屠不完全收归各翕侯民众，西汉便派长罗侯常惠率三校屯于赤谷城，随后汉朝为大小昆弥划分地界与及人民，大昆弥六万余户，小昆弥四万余户，但乌孙民心偏向小昆弥。[8]

然自乌孙分立两昆弥后，“汉用忧劳，且无宁岁”。[9]

大昆弥元贵靡死后，子星靡继位，懦弱无能，让西汉能够进一步控制乌孙。西汉先遣冯嫽率领百人前往乌孙镇抚星靡，又接纳都护韩宣的建议，赐乌孙高官大吏、大禄、大监金印紫绶，以辅助星靡。之后都护韩宣提出罢黜星靡，汉元帝没有同意。

大、小昆弥之间矛盾不断。西汉成帝鸿嘉末（前18或前17年），末振将成为小昆弥，当时大昆弥雌栗靡很有威信，末振将担心自己地位不保，派人刺杀雌栗靡。汉朝册封雌栗靡的叔父伊秩靡为大昆弥，末振将被伊秩靡的部下所杀后，汉马上派兵杀死末振将太子番丘。末振将之弟卑爰疐率领八万人投靠康居，经常发兵攻打乌孙，企图吞并大、小昆弥的部众。最后被汉朝西域都护孙建领兵袭杀。

入质东汉

汉明帝永平十七年（74年）冬，设立西域都护，并任命耿恭为戊己校尉。耿恭达到后，发布文告晓示乌孙，宣扬大汉威德，于是乌孙大昆弥以下都十分欢喜，派遣使者献名马，并奉还汉宣帝时所赐的公主博具，表示愿意遣子入侍东汉。耿恭便派人馈赠金帛，迎接乌孙侍子入汉。[12]

汉章帝建初三年（公元78年），班超上书表示乌孙等国愿意归附，与汉共同攻灭龟兹，打通东汉与西域之间的道路。[10] 后来，班超准备进攻龟兹，考虑到乌孙兵强，上书奏请汉章帝遣使招慰乌孙，与之合力。汉章帝采纳了班超的建议，于是建初八年（83年）拜班超为将兵长史，借给他鼓吹幢麾等旌旗乐器。同时升任徐干为军司马，另外派遣卫侯李邑护送乌孙使者，赐大小昆弥及以下的人锦帛。不久，乌孙入质东汉，班超便让李邑率领乌孙侍子至京师洛阳。[11]